糖尿病与间充质干细胞不得不说的事（一）

 作为活的细胞，间充质干细胞（MSC）必定会与机体内的微环境进行信息交流后做出应答，包括MSC本身的改变和MSC对微环境的改变。常见的疾病状态下的微环境为缺血缺氧和炎症。MSC和这两种微环境的相互作用，已在本公众号《微环境对间充质干细胞发挥治疗作用的影响》一文中做过阐述。但是糖尿病患者的机体微环境远复杂于缺血缺氧和炎症，故在此单独阐述。

        机体内的MSC广泛存在于基质中和血管周，甚至曾认为MSC属于周细胞（pericyte）[1, 2]。大量的研究显示MSC分泌多种营养性因子或生长因子，通过旁分泌作用促进多种细胞的存活[3-7]。MSC还能减少炎症和减少组织细胞的凋亡[8]，促进内源性组织器官的干祖细胞的增殖[9, 10]，从而达到修复组织器官的效果。那么机体自身MSC是否受到损伤，很大程度上决定机体自我修复功能是否健全。

糖尿病整体环境损伤MSC

       糖尿病的病理生理很复杂，血糖控制不好，容易累及多器官病变。糖尿病患者最基本的病理改变在于晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累增多所致。AGEs形成后，通过介导胞内线粒体呼吸链蛋白的糖基化，产生过多的活性氧簇（ROS），氧自由基损伤胞内的内质网，同时损伤细胞膜，从而引起慢性炎症反应[11-14]。长期的慢性炎症损伤患者自体MSC，使得自体MSC的增殖能力下降，难于获得足够的MSC细胞数来回输治疗[15]，而且患者自体MSC的生长因子和细胞因子分泌数量和种类减少，导致自体MSC抗纤维化、消炎能力和促进血管新生能力受到损伤[15-17]。

       AGEs能刺激ROS的长生增多，而ROS对健康MSC亦有直接的损伤，包括损伤MSC的增殖能力、迁移和粘附、细胞因子分泌谱改变、诱导凋亡等[13, 14, 18]，因此，减少干细胞胞内氧自由基的堆积，有利于保持干细胞的健康状态。有意思的是，虽然AGE损伤骨髓MSC的干性，如果骨髓MSC高表达Nanog和Oct4，那么I型糖尿病骨髓MSC的抗凋亡能力得到一定的提高，而且阻断AGE受体介导的信号通路在一定程度上保护了骨髓MSC[19]。

       炎症因子TNF-α不仅能通过激活下游的NFκB通路损伤健康骨髓MSC，而且亦能增加糖尿病患者骨髓MSC的凋亡，导致糖尿病患者骨髓MSC的数量减少，阻断TNF-α的活性有利于恢复糖尿病患者骨髓MSC的促进组织再生的能力[20]。虽然有研究显示糖尿病大鼠骨髓MSC依然能分泌趋化因子和促进内皮细胞形成血管结构[21]，但是用糖尿病患者的血清培养健康者骨髓MSC，则出现健康MSC的促血管新生能力显著下降，同时伴随着趋化能力的下降[22]，其原因可能在于糖尿病患者血液中富含的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）能损伤骨髓MSC的胞膜，导致MSC死亡，而且抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸并不能抵抗氧化低密度脂蛋白对MSC的损伤[23]。

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糖尿病骨髓微环境亦损伤MSC

       长期高血糖可以引起长骨骨小梁结构的重构，导致骨髓腔微环境的改变[24]。骨髓微环境的改变能影响到骨髓腔干细胞龛（niche）的微环境及干细胞的功能[25]。糖尿病患者的骨髓微环境重构的原因有[25, 26]：①骨微结构改变：脂肪沉淀增多，骨髓MSC成骨分化功能受损导致成骨祖细胞的减少[27-29]；②微血管障碍：骨髓腔内血管通透性改变，导致干细胞龛出现血液灌注不足[30, 31]；③骨髓神经病变：糖尿病患者骨髓神经病变导致伤害感受无法正常传递到骨髓MSC，使得骨髓MSC未能感受到组织损伤的信号，骨髓MSC处于无应答状态[32]。也有研究显示是糖尿病骨髓里面的M1型巨噬细胞增多，限制了骨髓MSC的趋化迁移能力[33]。

        动物实验发现I型糖尿病骨髓MSC抑制免疫反应的能力下降，提示I型糖尿病骨髓微环境对MSC有损伤[34, 35]。但是I型糖尿病患者骨髓MSC的形态、免疫抑制能力和迁移能力均和健康骨髓MSC没有明显的差异[26, 36, 37]。和健康骨髓MSC相比，糖尿病小鼠骨髓MSC高分泌炎症介质：ccl-2, ccl-3, ccl-4, IL-6, IκBα, MCP-1/5, MIP-1α/β, MIP-2, TNF-α[16]。比如MIP-1α/β能吸引M1型巨噬细胞（促进炎症的巨噬细胞）趋化到损伤部位[38]，这种促进炎症的巨噬细胞的聚集进一步加剧了组织的损伤和阻碍了损伤后的自体修复[39]。骨髓微环境损伤MSC的修复功能，而MSC无法正常地发挥组织损伤后的修复作用，进而加剧了糖尿病并发症的发展[24]。

       生长因子（IGF-1和bFGF）体外培养糖尿病患者骨髓MSC，通过自分泌或旁分泌机制，能促进损伤的MSC分泌多种生长因子，使得增殖能力得到恢复[40]。富血小板血栓释放上清（platelet rich clot releasate）同样起到生长因子的作用，促进损伤的MSC的功能恢复[41]。这说明糖尿病骨髓MSC的功能受损是暂时性的和可逆性的，给与恰当的治疗干预，能够逆转糖尿病骨髓微环境对MSC的损伤。

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       胰岛β细胞替代技术的发展，给I型糖尿病的治疗带来治愈的曙光。但II型糖尿病病生病理比I型糖尿病复杂，而且并发症和致残率高于I型糖尿病。除了控制血糖外，可能还需要综合治疗，尤其是积极预防并发症的发生。

（转自公众号：间充质干细胞）。）