不同来源的间充质干细胞MSC在治疗肝纤维化的研究进展

肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)是一种病理变化过程，是慢性肝病过程中，由各种致病因子导致的肝内结缔组织异常增生。肝细胞遭到破坏后，会再生重建，但反复再生的新结构不再具有正常肝脏的结构和功能，结构紊乱，类似瘢痕，这就是纤维化。肝纤维化是肝脏的一个自我修复过程。如果长期发生炎症，肝纤维化形成肝结节，导致肝脏炎症和大量肝细胞坏死，从而导致肝硬化。间充质干细胞MSC是一种多功能、自我增殖和多向分化的多功能细胞，与肝移植和肝细胞移植相比，MSC不涉及伦理问题、来源广泛、创伤小，因而在细胞移植治疗肝纤维化的动物实验和临床研究中受到广泛关注。

01 减轻肝纤维化的机制

最近几年的研究表明，间充质干细胞MSC具有降低肝纤维化和改善肝功能的潜在作用，但其作用机制尚不清楚。有关的若干因素如下：

(1)可以直接分化为肝细胞或类肝细胞，并且这些细胞具有正常肝细胞的功能，因此可以提高肝功能。

(2)参与调节肝细胞增殖和凋亡，促进肝细胞再生，减少肝细胞凋亡，对肝细胞具有保护作用。

(3)通过趋化因子等相关的细胞因子，对受损肝组织起到归巢的作用，并直接作用于目标部位。

(4)抑制肝星状细胞(HSC)激活和促进其凋亡；抑制胶原蛋白分泌，减少细胞外基质沉积，从而减轻肝纤维化。

(5)通过调节TGFl31/Smad信号通路，抑制上皮细胞向间充质的转化，减少成纤维细胞的生成，减轻肝纤维化。

(6)可分泌多种抗炎因子，并有免疫调节作用，减轻炎症反应。

(7)降低血管内皮生长因子的浓度，减少血管生成，改变微环境，从而提高肝纤维化的程度。

(8)参与细胞外基质代谢，例如调节基质金属蛋白酶9的水平，降解胶原纤维，从而减少肝纤维化。

02 不同来源MSC的研究进展

(1)骨髓来源MSC

在多种来源中，骨髓MSC的存活率最高，也是目前在MSC相关动物实验和临床试验研究中应用最多的。MSC是最具分化成肝细胞潜能的骨髓细胞，已被证实能降低小鼠肝纤维化程度。

在为肝纤维化患者外周静脉注射MSC后，如Mohamadne-iad等患者的肝功能和MELD评分都比先前有明显改善，同时生活质量也有改善。

(2)脐带来源MSC

脐带MSC来源于华通氏胶，具有较高的原创性，较强的分化性，较少的免疫排斥反应，而且不受伦理道德等问题的限制，研究价值受到重视。

大量研究表明，脐带来源的MSC能在体内和体外分化为肝细胞，并通过旁分泌细胞因子、生长因子等作用抑制炎症反应。近几年来，在临床研究中采用脐带MSC移植治疗肝硬化失代偿期患者时，白蛋白从治疗前的28.0±4.5g/L上升到34.0±4.5g/L；腹水下腹水由(46.6±30.6mm)上升到(6.6±13.6mm)；肝功能得到改善，腹胀等症状得到缓解，近期生存质量得到提高，无严重不良反应。

(3)脂肪来源MSC

脂肪来源MSC具有较高的增殖活性和多向分化潜力，且数量多，易于提取，作为种子细胞应用于干细胞移植治疗中。

在对照试验中，向贤宏等人提出脂肪MSC移植较成熟同种异体肝细胞能更有效地改善肝硬化模型大鼠的肝功能，并能抑制肝细胞变性、坏死和纤维化形成，具体表现为AST、ALT和肝组织病理学评分显著降低

在实验研究鼠肝纤维化动物模型中，发现脂肪MSC可以抑制α-SMA的表达，抑制HSC的增殖，加速其凋亡，同时高表达细胞因子HGF，促进肝细胞再生。此结果与大多数MSC骨髓研究结果一致，并为MSC移植治疗肝损伤提供了新的种子细胞。

(4)其它来源

通过临床试验，柯昌征等人发现脐血来源MSC在治疗失代偿性肝硬化时，Child-Pugh分数降低，有效率达75%，能明显改善肝功能，降低肝硬化程度。

丛姗等在用人羊膜MSC移植治疗小鼠肝损伤模型中发现，它能提高受损肝脏HGF、沉默信息调节因子1，抑制D-SMA和周期蛋白依赖激酶抑制因子的表达，从而参与肝细胞的增殖和凋亡，在一定程度上修复肝损伤。

03 总结与展望

目前MSC治疗肝脏疾病的研究主要集中在骨髓MSC，就疗效而言，研究者发现MSC能改善肝功能，降低肝纤维化程度。MSC在骨髓中含量最多，但由于其取材属有创操作，其增殖和分化能力随年龄增长而明显下降，因而脐带、脂肪、脐带血和外周血等来源的MSC也逐渐成为研究者研究的热点。相信随着相关MSC研究的进一步深入，其作为细胞移植的临床应用前景会越来越广阔。